Atividade do complexo mitocondrial III: de biópsias musculares invasivas ao paciente

Scientific Reports volume 13, Artigo número: 9638 (2023) Citar este artigo

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A disfunção mitocondrial induzida por medicamentos é um efeito adverso comum, particularmente no caso das estatinas – os medicamentos mais prescritos em todo o mundo. Foi demonstrado que essas drogas inibem o complexo III (CIII) do processo de fosforilação oxidativa mitocondrial, que está relacionado à dor muscular. Como a dor muscular é a queixa mais comum dos usuários de estatinas, é crucial distingui-la de outras causas de mialgia para evitar a interrupção desnecessária da terapia medicamentosa. No entanto, o diagnóstico da inibição de CIII atualmente requer biópsias musculares, que são invasivas e pouco práticas para testes de rotina. Alternativas menos invasivas para medição das atividades do complexo mitocondrial só estão disponíveis ainda para os complexos I e IV. Aqui, descrevemos um método espectrofotométrico não invasivo para determinar atividades catalíticas de CIII usando swabs bucais, que validamos em uma coorte de usuários de estatinas e não estatinas. Nossos dados indicam que o CIII pode ser medido de forma confiável em esfregaços bucais, conforme evidenciado por resultados reprodutíveis acima do limite de detecção. Recomenda-se validação adicional em um ambiente clínico em larga escala.

A miopatia mitocondrial é tipicamente caracterizada por mitocôndrias morfologicamente e bioquimicamente prejudicadas, o que resulta na diminuição da produção de energia. Estas aberrações têm maioritariamente origem genética, no entanto, muitos medicamentos também podem induzir disfunção mitocondrial, das quais as estatinas são um claro exemplo1.

As estatinas são os medicamentos mais prescritos no mundo para o tratamento de doenças cardiovasculares, com mais de 180 milhões de usuários em todo o mundo, mas seu uso também está associado a vários efeitos colaterais2,3. Queixas musculares são relatadas em 7–29% de todos os usuários, variando desde rigidez muscular comum até casos raros de rabdomiólise com risco de vida2,4,5,6. Mostramos anteriormente que as estatinas inibem o complexo mitocondrial III (CIII)7 e a atividade do CIII está inversamente correlacionada com a intensidade da dor muscular em usuários sintomáticos de estatinas8. Portanto, esses achados sugerem que a atividade do CIII pode ser útil para identificar sintomas musculares induzidos por estatinas (SAMS), já que atualmente não existe nenhum teste diagnóstico objetivo ou definitivo9,10,11. Existem muitas definições diferentes para SAMS e protocolos variáveis ​​disponíveis que testam a probabilidade de as queixas musculares serem causadas pelas estatinas. Estes baseiam-se em questionários subjetivos (por exemplo, SAMS-CI) ou anomalias laboratoriais (indiretas) (por exemplo, níveis elevados significativos de CK ou enzimas hepáticas)10,11,12,13,14,15. Um teste mais específico para identificar SAMS seria de especial interesse no contexto da meta-análise publicada recentemente, sugerindo que a maioria das queixas musculares relatadas não são devidas ao uso de estatinas16. Outros fatores como comorbidades (por exemplo, hipotireoidismo, polimialgia reumática, deficiência de vitamina D), atividade física intensa recente ou trauma, infecção viral e polifarmácia demonstraram induzir dor muscular e devem ser diferenciados da dor causada pelo uso de estatinas12,15,17 ,18,19. Esta distinção é especialmente importante, porque a não adesão à terapêutica com estatinas representa um fardo elevado para a morbilidade e mortalidade cardiovascular11.

A atividade catalítica do CIII, assim como outros complexos do sistema de fosforilação oxidativa (OXPHOS)20,21, é tipicamente determinada por meio de medidas colorimétricas em biópsias musculares ou frações celulares22. As biópsias musculares causam uma carga significativa nos indivíduos23 e uma alternativa menos invasiva para medição da atividade dos complexos I e IV está disponível através da realização de ensaios espectrofotométricos e de imunocaptura em células recuperadas de esfregaços bucais24,25,26,27. Este último método parece apresentar boa correlação com métodos mais tradicionais, com R2 variando de 0,49 a 0,99 para medidas de atividade do complexo I e IV24,25,26,27. No entanto, falta um ensaio semelhante para CIII. Aqui, adaptamos e validamos um método para medir a atividade do CIII baseado na redução enzimática do citocromo C, de modo que possa ser usado em leitores de microplacas espectrofotômetros usando amostras de esfregaços bucais não invasivos. A sensibilidade e validade desta medida foram testadas em um grande grupo de indivíduos controle e usuários de estatinas com e sem queixas musculares.